Происхождение глаголической буквы «зело» неясно (даже основные гипотезы, связывающие её с греческим и семитским письмом, не слишком убедительны); кириллическое же начертание Ѕ вероятнее всего происходит из греческой лигатуры «стигма» (Ϛ, ϛ), имевшей и такое же числовое значение (6), и нечто сходное в произношении ([ст] у греков, [дз] у славян). Тем самым кириллическое Ѕ и латинское S являются не просто случайно совпавшими значками (как С, Н или Р), но родственниками, хотя довольно дальними: латинская буква происходит от греческой сигмы (Σ, σ, ς) напрямую, тогда как кириллическая происходит от пары букв Στ, στ.

Первоначальное звуковое значение буквы Ѕ отличалось от З — это было мягкое [дз] или [з], чаще всего происходящее из [г]: мъногъ/мъноѕи, нога/по ноѕѣ, растръгати/растрьѕати и т. п. Однако уже в старославянский период различие между Ѕ и З начало стираться, и в церковнославянской письменности с середины XVII века носит совершенно формальный характер:
они различаются как числовые знаки (Ѕ=6, З=7);
S используется в корне слов ѕвѣзда, ѕвѣрь, ѕеліе, ѕлакъ, ѕлый, ѕмій, ѕѣлѡ и производных от них (иногда упоминается также ѕѣница, но наиболее авторитетные [какие?] источники дают для неё З);
во всех остальных случаях пишется З;
слово зелёный и его производные не считаются однокоренными со словом ѕеліе и также пишутся через З.

В первоначальном варианте русского гражданского шрифта Петра I букве Ѕ было назначено единственной представлять звук [з] — так что буква З была в 1708 году отменена. Однако в 1710 году, во втором варианте гражданского шрифта, З было восстановлено, а Ѕ упразднено; впрочем, оба варианта азбуки имели параллельное хождение до 1735 года, который считается датой окончательной отмены буквы Ѕ.

Буква Ѕ изредка использовалась до середины XIX века в сербской гражданской печати. В новосоздаваемый македонский алфавит буква Ѕ была введена 4 декабря 1944 года по результату голосования членов «филологической комиссии по установлению македонской азбуки и македонского литературного языка» (10 голосов «за», 1 «против»), причём в македонской азбуке Ѕ следует за З, тогда как в старо- и церковнославянской было наоборот. Звуковое значение в македонском языке — аффриката /ʣ/.